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¿Qué es el envejecimiento?

Hablamos mucho de la vejez, pero ¿qué es lo que realmente significa?

Por Steve Hill y Elena Milova

Transcripción del artículo en LEAF

Es extraño realmente, escuchamos a la gente hablando del envejecimiento todo el tiempo, de los dolores, de los pelos grises y de las arrugas y sin embargo pocos de nosotros realmente entienden la biología compleja que está en el trabajo que conduce estos procesos. Así que vamos a explorar lo que sabemos sobre el envejecimiento hasta ahora gracias a la ciencia, pero antes de hacerlo es importante definir el envejecimiento con el fin de comprender mejor.

Según la ciencia moderna, el envejecimiento es la acumulación de errores que el cuerpo no puede eliminar por completo, debido a las imperfecciones de su sistema de protección y reparación. Como resultado, las funciones corporales empiezan a deteriorarse, llevando al desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad, como cáncer, accidente cerebrovascular, diabetes tipo 2, enfermedades del corazón, enfermedad de Alzheimer, osteoartritis, osteoporosis y otros.

El envejecimiento comprende una serie de procesos distintos e interconectados [1] los cuales exploraremos brevemente en las siguientes secciones. Una vez que empiece a comprender los procesos de envejecimiento, es posible comprender las formas en que podemos intervenir en su contra para tratar y prevenir las enfermedades relacionadas con la edad, permitiendo así a las personas vivir vidas más sanas durante más tiempo.

Inestabilidad genómica

La inestabilidad genómica se considera una de las principales causas del envejecimiento. Las células somáticas están constantemente expuestas a una serie de fuentes de daño al ADN, desde especies reactivas de oxígeno, radiación UV a agentes mutágenos ambientales. El ADN sirve como una planta de producción de las proteínas (pequeños bloques de construcción de la célula). Cuando el ADN se daña, algunas proteínas pueden dejar de producirse o pueden tener la forma errónea, lo que, a su vez, compromete la función de la célula. Cuando hay muchas células con este tipo de daño en el órgano, algunas funciones importantes del cuerpo pueden comenzar a deteriorarse.

Para hacer frente a este constante asalto el cuerpo ha desarrollado una compleja red de reparación y mantenimiento del sistema que actúan para eliminar los daños y reparar el ADN. Estos mismos sistemas incluyen mecanismos para mantener la longitud y la función de los telómeros para un perfil de expresión de genes estable y, por lo tanto, un genoma estable. Este sistema también incluye mecanismos para mantener la integridad del ADN mitocondrial (mtDNA)[2][3]. Es importante señalar que este daño genómico es en gran parte de naturaleza estocástica.

Los factores que contribuyen a la pérdida de estabilidad genómica son variados y los tipos de efectos que tienen son amplios tales como mutaciones somáticas, aneuploidías cromosómicas, mutaciones y deleciones en ADNmt de edad, defectos en la lámina nuclear. Todas estas cosas son parte de la pérdida de la estabilidad genómica A través de daño al ADN y ADNmt. La consecuencia más conocida de este proceso es el cáncer.

Desgaste de telómeros

El daño del ADN durante el envejecimiento parece ser un proceso estocástico. Sin embargo, las regiones cromosómicas tales como los telómeros tienen un patrón de deterioro algo más predecible[4]. Telomere pérdida es técnicamente un subconjunto de la inestabilidad genómica, pero garantiza su propia categoría como una forma de envejecimiento de los daños debido a esta naturaleza más predecible.

Telómeros son una tapa protectora al final de un cromosoma. Cada vez que una célula se divide, los telómeros se hacen cada vez más cortos y una vez que se vuelven críticamente cortos, la célula deja de dividirse y entra en la senescencia replicativa, más conocida como el límite de Hayflick[5]. Es importante destacar que, a medida que los telómeros se acortan, influyen en el perfil de expresión génica (la producción de proteínas) de una célula que la cambia de una funcionalmente joven a una antigua[6].

Fig 1. Envejecimiento replicativo, también conocido como el límite de Hayflick.

Ahora la naturaleza tiene una solución a este problema, la expresión de la telomerasa, que es una enzima capaz de extender los telómeros. Esta ADN polimerasa especializada soluciona este problema de replicación final y permite que se produzca replicación completa durante la división celular, manteniendo a la célula joven. Sin embargo, la mayoría de las células somáticas humanas no expresan telomerasa, lo que conduce a un desgaste progresivo de las capas protectoras de los telómeros y, en última instancia, al envejecimiento celular y la muerte. Incluso en las células madre la actividad de la telomerasa parece disminuir con la edad probablemente debido a los otros daños del envejecimiento que influyen en la expresión y la señalización[7].

En los seres humanos, la deficiencia de telomerasa conduce a diversas afecciones como la fibrosis pulmonar (> los pulmones se tornan cicatrizados y la respiración se vuelve cada vez más difícil), disqueratosis congénita (una forma genética rara de insuficiencia de médula ósea, incapacidad de la médula de producir suficientes células sanguíneas) (Deficiencia de todos los tipos de células sanguíneas causada por fracaso del desarrollo de la médula ósea) debido a la pérdida de capacidad regenerativa en diversos tejidos, y la terapia con telomerasa puede ayudar a revertir la enfermedad[8]. Telómeros cortos también están implicados en la enfermedad cardíaca[9][10][11] y diabetes mellitus[12], y como tal presentan una potencial diana terapéutica[13][14].

Alteraciones epigenéticas

Cambios a los patrones en la expresión de genes (desactivación de genes útiles y la activación de los potencialmente perjudiciales) son una influencia clave en el envejecimiento. Estos cambios implican alteraciones en los patrones de metilación del ADN (desactivación o activación de diferentes genes), modificación de las histonas, alteraciones transcripcionales (variación en la expresión génica) y remodelación de la cromatina (soporte del ADN y estructura del paquete, ayudando o impidiendo su transcripción). En general, estos cambios (conocidos como epimutaciones) conducen a cambios perjudiciales en los patrones de expresión génica.

La expresión génica es controlada en la célula por hipometilación (pérdida de metilación) o bloqueada por hipermetilación (aumento de la metilación) en una localización genética. El proceso de envejecimiento hace cambios globales que reducen o incrementan la metilación en diferentes localizaciones de genes. Algunos genes supresores de tumor se hipermetilan durante el envejecimiento, por ejemplo, esto significa que no funcionan aumentando el riesgo de cáncer[15].

Las modificaciones postraduccionales de las histonas regulan la expresión génica mediante la organización del genoma en regiones activas de euchromatin, donde el ADN es accesible para la transcripción, o heterocromatina regiones inactivas, donde el ADN es más compacto y menos accesible para la transcripción. El envejecimiento provoca cambios en estas regiones, influyendo así en la expresión génica.

El proceso de envejecimiento provoca un aumento del ruido transcripcional, que es una causa primaria de varianza en la expresión génica que ocurre entre las células[16]En las comparaciones de microarrays de tejidos jóvenes y viejos de varias especies los científicos han identificado los cambios transcripcionales relacionados con la edad en los genes que codifican los componentes clave de las vías de degradación inflamatorias, mitocondriales y lisosomales [17].

La remodelación de la cromatina son cambios en la cromatina desde un estado condensado hasta un estado transcripcionalmente accesible, permitiendo que los factores de transcripción y otras proteínas de unión al ADN tengan acceso al ADN y controlen la expresión génica.

Fig 2. Algunos de los procesos de cambios epigenéticos y transcripción.

Las alteraciones epigenéticas son un proceso complejo y no totalmente comprendido. Pueden ser considerados casi como un programa en una computadora, pero en este caso es la célula, no la computadora, que recibe instrucciones. En última instancia, estos cambios contribuyen a la celda de pasar de un eficiente "programa" de la juventud a un disfuncional de la vejez. Sin embargo, el proceso parece ser plástico y no es el proceso unidireccional que una vez se asumió. De hecho, investigaciones recientes muestran que se pueden hacer alteraciones epigenéticas para revertir este proceso de envejecimiento para restaurar la función juvenil y aumentar la vida útil[18].

Pérdida de proteostasis

Proteostasis es el proceso por el cual las células controlan la abundancia y plegamiento de las proteínas - bloques de construcción de cada célula. La proteostasis consiste en una compleja red de sistemas que integra la regulación de la expresión génica, vías de señalización, chaperones moleculares y sistemas de degradación de proteínas.

El envejecimiento está ligado al deterioro de la proteostasis ya los diversos sistemas de control de calidad que incorpora. Incluso durante la operación regular puede producirse un mal plegado de las proteínas y se descomponen y reciclan inmediatamente. Sin embargo, con el envejecimiento y la disminución de proteostasis misfolded proteínas aumentar y conducir a la agregación. Una de las consecuencias más conocidas de esto es la acumulación de amiloides, que resulta en el desarrollo de enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson[19].

Recientemente los enfoques de investigación para mejorar la función de los macrófagos han demostrado potencial en la eliminación de los amiloides acumulados dando esperanza para el tratamiento de enfermedades como el Alzheimer[20], y otros trabajos sobre proteínas mal plegadas está mostrando una promesa similar[21][22].

Detección de nutrientes desregulada

La evidencia científica hasta la fecha sugiere que la señalización anabólica (alarma interna sobre la abundancia de nutrientes) parece acelerar el envejecimiento, y que se muestra que la disminución de la señalización de nutrientes prolonga la vida útil[23]. Vemos por los experimentos, que el ajuste de señalización utilizando sustancias como Rapamycin Para imitar la disponibilidad limitada de nutrientes puede aumentar la vida útil de los ratones[24][25][26]. Esta categoría de envejecimiento comprende cuatro vías principales: la vía de señalización IIS, mTOR, AMPK y Sirtuins.

La insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) La vía de señalización (vía IIS) informa a las células del cuerpo de la presencia de glucosa. Se compone de hormona del crecimiento (GH) creada en la glándula pituitaria en mamíferos, y .IGF-1 que se produce en respuesta a GH por muchos tipos de células, formando el eje somatotrófico. El IGF-1 comparte la misma vía de señalización que la insulina. La vía del IIS es una vía controlada por el envejecimiento conservada de nuestro pasado evolutivo. Este camino tiene varios objetivos incluyendo FOXO y mTOR, ambos involucrados con el envejecimiento. Cuando hay una reducción de las funciones de la GH, el receptor de IGF-1, el receptor de insulina o sus dianas intracelulares aguas abajo, vemos un aumento en la vida útil[28].

De acuerdo con la desregulación de la detección de nutrientes, vemos que la restricción dietética aumenta la vida útil en varias especies[29][30][31]. También hay una creciente evidencia de los beneficios para la salud de la restricción dietética en los seres humanos[32][33]. Por lo que parece, la reducción de la vía IIS puede fomentar la longevidad.

Sin embargo, a diferencia de esto, a medida que los niveles de edad de GH y IGF-1 también disminuyen, lo que es aparentemente una paradoja. Entonces, ¿por qué la disminución de los niveles de GH e IGF-1 a través de intervenciones como la restricción dietética y Rapamycin son beneficiosos, y sin embargo, sus niveles de caída con el envejecimiento no son? Bueno, la respuesta es, ambos son beneficiosos.

La caída de los niveles de IIS con la edad se puede explicar como el cuerpo de poner los frenos y ralentizar el envejecimiento mediante la reducción del crecimiento celular y la desaceleración del metabolismo en un intento de sobrevivir[34]. Si el cuerpo no ajustó estos niveles cuando estábamos envejeciendo, entonces es probable que la edad sea aún más rápida de lo que actualmente hacemos. Esto sugeriría que la idea de que estamos "programados para morir" es incorrecta porque aquí está la prueba de que el cuerpo está tratando de vivir más tiempo haciendo esto.

El objetivo mecanicista de detección de nutrientes de la rapamicina (mTOR) vía es otro regulador del envejecimiento. La señalización mTOR es compleja y afecta a varias funciones celulares importantes. Dos de estas funciones, que influyen en el envejecimiento, son la síntesis de proteínas (creación de proteínas) y la autofagia (digestión mal digerida de proteínas). La vía mTOR está estrechamente conectada a la vía IIS mencionada anteriormente, y los dos trabajan juntos para señalar la abundancia de nutrientes.

Las dos últimas vías, la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y las sirtuinas, son sistemas de señalización catabólicos (señalan la escasez de nutrientes) y actúan de manera opuesta a las vías IIS y mTOR. Aumentar los niveles de estas dos vías favorece la salud y la longevidad (lo contrario a IIS y mTOR que reduce la vida útil cuando los niveles se incrementan). Ellos trabajan juntos en un bucle de retroalimentación para proporcionar una respuesta unificada a los estados de baja energía[35]. Junto AMPK y sirtuins sentido estados de baja energía, mediante la detección de altos niveles de AMP y niveles de NAD+, respectivamente.

La activación de AMPK tiene una serie de efectos sobre el metabolismo y la autofagia. Se ha demostrado que influyen en la vida útil de los ratones a los que se les administró metformina. AMPK incluso inhibe la vía de señalización mTOR, aumentando la autofagia[37][38].

Sirtuins son quizás mejor conocido por su longevidad que promueve los efectos en los experimentos con restricción dietética en varias especies animales. Sirtuins ajustar el metabolismo celular debido a la disponibilidad de nutrientes y también regular muchas funciones metabólicas, incluyendo la reparación del ADN, la estabilidad del genoma, la respuesta inflamatoria, la apoptosis, el ciclo celular, y las funciones mitocondriales.

Disfunción mitocondrial

Las mitocondrias son las "centrales eléctricas" de las células: convierten los nutrientes ricos en energía de nuestro alimento en ATP, una forma de energía que potencia directamente las reacciones bioquímicas en la célula.

A diferencia de cualquier otra parte de la célula, las mitocondrias tienen su propio ADN (ADNmt), separado del ADN en el núcleo de la célula, donde se mantienen todos los demás genes. Como parte de su funcionamiento normal, las mitocondrias generan residuos durante el proceso de "quema" de energía alimentaria como combustible y como resultado arrojan radicales libres, lo que puede dañar las estructuras celulares. Debido a su proximidad al centro de producción, el ADNmt es especialmente vulnerable a los daños causados ??por estos radicales libres. Un ataque de radicales libres al ADNmt puede causar deleciones en su código genético, destruyendo la capacidad de las mitocondrias de producir proteínas que son componentes críticos de su sistema generador de energía.

Sin la capacidad de producir energía celular de la manera normal, estas mitocondrias mutantes dañadas entran en un estado metabólico anormal para sobrevivir. Este estado produce poca energía y genera grandes cantidades de residuos que la célula no puede metabolizar[39]. Curiosamente, la célula favorece el mantenimiento de estas mitocondrias defectuosas, mutantes, mientras que el reciclaje normal. Esto significa que si sólo una mitocondria sufre una mutación, su progenie se hará cargo de toda la célula.

Mientras que esto sucede solamente a algunas células en nuestro cuerpo, estas células hacen una gran cantidad de daño al cuerpo como un todo. El daño se produce debido a los residuos de las mitocondrias mutantes que entran en el sistema, causando niveles de estrés oxidativo a subir y envenenamiento eficaz del resto del sistema. Esto activa el vía NF-?B y contribuye a la "inflamación". (Ver comunicación intercelular alterada) que conduce a una serie de problemas, incluyendo el aumento de la apoptosis (muerte celular) y la inflamación sistémica.

Afortunadamente la ciencia está haciendo un progreso constante hacia el rejuvenecimiento de las mitocondrias para hacer frente al daño descrito anteriormente. Los científicos de SENS Research Foundation publicaron un artículo en 2016 que muestra la plausibilidad de la reparación mitocondrial[40] que fue el resultado del proyecto MitoSENS . En septiembre de 2016 Dr.Matthew O'Connor de SENS Research dio una presentación sobre los resultados del proyecto y las posibilidades futuras en un Google Tech Talk.

 

 

Envejecimiento celular

A medida que el cuerpo envejece, cantidades crecientes de células entran en un estado de senescencia. Las células senescentes no dividen o apoyan el tejido del que forman parte, sino que emiten un rango de señales potencialmente dañinas conocidas colectivamente como el fenotipo secretor asociado al senescente (SASP).

Las células senescentes se destruyen normalmente a través de un proceso programado llamado Apoptosis y son removidas por el sistema inmunológico, sin embargo el sistema inmunológico se debilita con la edad, un número creciente de estas células senescentes escapan de este proceso y se acumulan. En el momento en que la gente llega a la vejez, un número significativo de estas células senescentes se han acumulado en el cuerpo y causan estragos, impulsando aún más el proceso de envejecimiento y aumentando el riesgo de enfermedades.

Un efecto adicional de las células senescentes es su potencial para influir en las células cercanas también. La producción de SASP alienta a otras células cercanas a entrar también en el estado de senescencia, aumentando la escala del problema aún más. Esta habilidad de las células senescentes para infectar las células vecinas se denomina a veces "efecto observador" y también forma parte de la comunicación intercelular alterada, otro proceso de envejecimiento, que se discute más adelante en esta sección.

La acumulación de células senescentes causa muchos problemas: degradan la función tisular, aumentan los niveles de inflamación crónica que impulsa el proceso de envejecimiento[41], e incluso puede aumentar el riesgo de cáncer[42], enfermedades del corazón[43][44], y acortar la esperanza de vida[45].

La eliminación de estas células es, por lo tanto, una vía potencial de terapia[46][47]. De hecho, la erradicación de células senescentes ha sido el foco de numerosos esfuerzos de investigación recientes con algunos resultados espectaculares[48][49][50].

La acumulación de células senescentes es un problema a medida que envejecemos, pero afortunadamente la ciencia se está acercando a una posible solución que en breve estará pasando a ensayos clínicos humanos con empresas como Unity Biotechnology. Usted puede leer más sobre el progreso prometedor con las terapias que quitan las células senescent en la sección de la tecnología de LEAF.

Agotamiento de las células madre

Todos los días, nuestras células están dañadas. Algunas de estas células dañadas se reparan con éxito y siguen sirviendo al cuerpo. Otras son completamente destruidas a través de la apoptosis o se vuelven disfuncionales y entran en un estado "senescente" donde ya no pueden dividirse (ver senescencia celular). Algunas de estas células perdidas se reemplazan de reservas de células madre específicas de tejidos, pero el proceso de envejecimiento hace que estas piscinas de células madre sean menos eficaces en las reparaciones con el tiempo y, finalmente, esas reservas se agotan.

El sistema inmune en particular se ve comprometido por el agotamiento de sus células madre. La hematopoyesis (creación de células sanguíneas) disminuye con la edad, dando como resultado una producción disminuida de células inmunitarias adaptativas, un proceso denominado inmunosenescencia[51]. El timo, una parte clave del sistema inmunológico que produce las células inmunes, se encoge constantemente, dejándolo vulnerable a enfermedades infecciosas y cáncer a medida que se crean menos células nuevas.

Durante el transcurso del tiempo, los tejidos de larga vida, como los del cerebro, el corazón y los músculos esqueléticos, comienzan a perder progresivamente las células y su función se ve cada vez más comprometida. Los músculos se debilitan y no responden al ejercicio. El cerebro pierde las neuronas, lo que conduce a la disminución cognitiva y la demencia, así como a la pérdida de control sobre los movimientos musculares finos y la enfermedad de Parkinson. En última instancia, la pérdida de reservas de células de reemplazo conduce al fracaso de la reparación de tejidos y es un importante factor de envejecimiento. Por lo tanto, las terapias celulares destinadas a rellenar las piscinas de células madre en el futuro podría convertirse en una parte importante del mantenimiento de la salud en la vejez.

Comunicación intercelular alterada

El envejecimiento provoca cambios en la comunicación fuera de la célula, que afecta en última instancia a la función de todas las células y tejidos. La comunicación celular tiene endocrino (hormonas de la glándula pineal, glándula pituitaria, páncreas, ovarios, testículos, glándula tiroides, glándula paratiroides y glándulas suprarrenales), neuroendocrinos (hormonas de las células nerviosas y de las glándulas) o orígenes neuronales. La señalización neurohormonal se desregula cada vez más con la edad a medida que aumentan las reacciones inflamatorias.

Uno de los cambios más conocidos relacionados con la edad en la comunicación intercelular es la inflamación crónica (a menudo llamada "inflamación"), lo que implica un creciente nivel de fondo de la inflamación a medida que envejecemos[52]. Inflammaging resultados de diversas fuentes, tales como la acumulación de daño pro-inflamatorio del tejido, el fracaso del sistema inmunológico para eliminar eficazmente los patógenos y células precancerosas, la acumulación de células senescentes (ver senescencia celular) que resultan en señales pro-inflamatorias, autofagia defectuosa Respuestas y, finalmente, el aumento de la actividad de la NF-? proinflamatoria vía, que se ha demostrado que el aumento de la inflamación en las células senescentes y la carga microbiana infecciosa[53].

In addition to inflammatory signals, the so called bystander effect, in which senescent cells induce senescence in neighboring cells through the toxic signals they give off, is also a part of altered intercellular communication (see cellular senescence). Indeed, like the various aging processes, senescent cells and Altered intercellular communication are closely linked. Studies suggest that many age-related diseases are caused or worsened by systemic inflammation, including neurodegeneration[54], and atherosclerosis[55].

Modificación prolongada de la proteína

Una causa sospechosa de envejecimiento degenerativo es la acumulación de desechos metabólicos azucarados conocidos como productos finales de glicación avanzada (AGE). Estos son los desechos que en algunos casos son difíciles para nuestro metabolismo para romper lo suficientemente rápido o incluso en absoluto. Algunos tipos, como el glucosepano, pueden formar enlaces cruzados, uniendo proteínas importantes como las que forman el andamio de la matriz extracelular de apoyo. Las propiedades de los tejidos elásticos (piel y paredes de los vasos sanguíneos) se derivan de la estructura particular de la matriz extracelular, y los enlaces cruzados degradan esa estructura, impidiéndole funcionar correctamente. AGEs presencia contribuye a la rigidez de los vasos sanguíneos con la edad. Y está implicado en la hipertensión y la diabetes[56][57].

Conclusión

Estos son los principales procesos de envejecimiento conocidos hasta la fecha. De hecho, podemos ver que el envejecimiento contribuye al deterioro de la salud a través de una serie de procesos biológicos distintos pero vinculados. Por lo tanto, el envejecimiento es la principal causa del desarrollo de enfermedades graves relacionadas con la edad, como el cáncer, accidente cerebrovascular, diabetes tipo 2, Alzheimer, Parkinson, osteoartritis y muchos otros.

En estudios con animales se encontró que al abordar incluso uno de estos procesos a la vez, es posible posponer, ralentizar o incluso revertir varias enfermedades relacionadas con la edad, permitiendo a los animales permanecer más sanos durante más tiempo. Estos datos muestran que los procesos de envejecimiento representan un objetivo terapéutico viable. Pero para lograr los mejores resultados, las terapias innovadoras dirigidas a modular los procesos de envejecimiento y prevenir el inicio de las enfermedades tienen que aplicarse en la edad madura o incluso más temprano en la vida.

El proceso de traducir estos hallazgos en terapias para los seres humanos está en camino. Se encontró que muchos fármacos existentes influyen en los procesos de envejecimiento en humanos, muchas nuevas intervenciones están ahora en la fase de ensayos clínicos y en las próximas décadas veremos que se implementan en la práctica clínica. Por eso es tan importante comenzar a informar al público en general sobre el potencial de estas terapias preventivas hoy en día y apoyar proyectos que progresan la gerontología fundamental y aumenten la comprensión científica.

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